ERCC1 and BRCA1 mRNA expression levels in metastatic malignant effusions is associated with chemosensitivity to cisplatin and/or docetaxel
เป็นที่ทราบกันดีว่ายาที่ใช้รักษามะเร็งมีผลกระทบที่หลายหลายของยาต่อผู้ป่วย ตัวยาส่วนใหญ่มักส่งผลในแง่ลบอย่างรุนแรงเนื่องจากมีความเป็นพิษสูง นอกจากนี้ในการรักษามักใช้ตัวยาหลายชนิดที่มีกลไกทำลายเซลล์มะเร็งที่แตกต่างกันร่วมกันในการรักษา กลไกที่หลากหลายนี้สามารถส่งผลข้างเคียงร้ายแรงต่อผู้ป่วยจนนำไปสู่การเสียชีวิต อย่างไรก็ตามหากแพทย์สามารถคาดการณ์หาปริมาณยาที่เหมาะสมเพื่อให้ใช้ยาได้มากสุดแต่ส่งผลน้อยสุดต่อผู้ป่วย ก็จะส่งผลให้ประสิทธิภาพการรักษาโดยรวมมีประสิทธิภาพสูงขึ้น เทคโนโลยีที่มักนำมาใช้เพิ่มความสาสมารถด้านนี้ได้แก่ phamacogenomic โดยนำมาประยุกต์ใช้ติดตามการตอบสนองของเซลล์มะเร็งต่อยาที่รักษา หากมีการดื้อยาเกิดขึ้นแพทย์สามารถเปลี่ยนตัวยาได้อย่างรวดเร็วรวมไปถึงสามารถติดตามปริมาณยาที่ใช้ว่าส่งผลต่อเซลล์มะเร็งได้มากน้อยเพียงใดเพื่อคำนวณเพิ่มลดปริมาณยาที่ใช้ในการรักษาได้ การติดตามผลของยาต่อเซลล์มะเร็งที่มีการรักษานั้นจำเป็นต้องอาศัย biomarker ที่จำเพาะต่อยาที่ใช้รักษาและบอกระยะของมะเร็งได้ ในรายงานวิจัยชิ้นนี้มีความสนใจศึกษาปริมาณการแสดงออกยีน excision repair cross-complementing group 1 gene (ERCC1) เป็นยีนที่เคยมีรายงานว่ามีปริมาณการแสดงที่สูงเมื่อร่างกายต้านการรักษาด้วยยาในกลุ่ม platinum-based chemotherapy และยีน breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) มีการศึกษากาษาในระดับ พรีคลินิก และระดับคลินิก พบว่ายีนระดับการแสดงออกของยีน BRAC1 ขึ้นกับประสิทธิภาพของยา cisplatin and taxanes ในการทำลายเซลล์มะเร็ง อย่างไรก็ตามการศึกษาเกี่ยวกับยีนทั้งสองเฉพาะในระยะ primary tumer เท่านั้น งานวิจัยชิ้นนี้จึงสนใจศึกษาความสัมพันธ์ของระดับการแสดงออกของยีนทั้งสองในมะเร็งระยะ metastasis ต่อการรักษาด้วยยา cisplatin ว่ามีประสิทธิภาพมากพอที่จะนำมาใช้เป็น biomarker ในการติดตามการรักษาโรคมะเร็งในอนาคตได้หรือไม่
การทดลองเริ่มต้นจากการเก็บตัวอย่างของเซลล์มะเร็ง (State IV malignant ) จากผู้ป่วย 46 ราย แบ่งเป็น gastric cancer 21 ตัวอย่าง NSCLC 20 ตัวอย่าง gynecological 5 ตัวอย่าง นำเซลล์ที่เก็บและผ่านการคัดเลือกมาเลี้ยงในห้องปฏิบัติการ จากนั้นทดสองด้วยยา cisplatin ที่ความเข้มข้น 0.234, 0.475, 0.95, 1.9, 3.8, และ 7.6 μg·ml-1 และ docetaxel ความเข้มข้น 0.288, 0.575, 1.15, 2.3, 4.6, และ 9.2 μg·ml-1 เป็นเวลาหกวัน หลังจากนั้นนำเซลล์แต่ละตัวอย่างมาสกัด mRNA ทำ RT-PCR และวัดปริมาณการแสดงออกของยีน BRCA1 และ ERCC1 ด้วยเทคนิค Realtime-PCR นำผลการทดลองมาคำนวณหาความสัมพันธ์ของระดับยา cisplatol และ docetaxel ต่อการแสดงออกของ ยีน BRCA1 และ ERCC1
ผลการศึกษาพบว่า BRCA1 และ ERCC1 มีแนวโน้มการแสดงออกเพิ่มมากขึ้นตามปริมาณ cisplatin ที่ใช้ทดสอบ และยีนทั้งสองยังมีแนวโน้มลดลงเมื่อเพิ่มความเข้มข้นของยา docetaxel สูงขึ้น ข้อมูลจากการศึกษาในครั้งนี้เป็นรายงานชิ้นแรกที่ยืนยันความสัมพันธ์ระหว่างระดับการแสดงออกของยีน BRCA1 และ ERCC1 ในการศึกษาภายนอกร่างกายของมะเร็งระยะ metastasis ที่มีผลมาจากยา cisplatin และ docetaxel ผลจากการศึกษาแสดงให้เห็นว่า cisplatin ซึ่งเป็นยาที่มีกลไกทำลายมะเร็งโดยการเข้าจับกับเบสในดีเอ็นเอ เพื่อให้ดีเอ็นเอเกิดความเสียหายจนทำให้เซลล์มะเร็งเกิด apoptosis สามารถกระตุ้นให้เซลล์มะเร็งมีการแสดงของยีน ERCC1 เพื่อให้เกิดการซ่อมแซมดีเอ็นเอ การแสดงออกของยีน ERCC1 ที่มากขึ้นจะทำให้เซลล์มะเร็งต้านการรักษาด้วยยา cisplatin ได้ หากสามารถติดตามระดับของ ERCC1 จะสามารถบ่งชี้ระดับการต้านยาของเซลล์มะเร็งเพื่อให้สามารถปรับเปลี่ยนปริมาณยาและชนิดของยาได้อย่างรวดเร็ว นอกจากนี้ cisplatin ยังเพิ่มการแสดงออกยีน BRCA1 ซึ่งเป็นยีนที่จะแสดงออกเมื่อเซลล์มะเร็งถูกทำลายเป็นการแสดงประสิทธิภาพของยาในการรักษา อย่างไรก็ตามผลของยา docetaxel ที่สงผลต่อยีนทั้งสองยังไม่สามารถอธิบายได้ในการทดลองครั้งนี้เพียงแต่เป็นการแสดงให้เห็นว่าระดับของยามีความสัมพันธ์ต่อการแสดงออกของยีนทั้งสอง
